quarta-feira, 28 de março de 2012

Redundant Notch1 and Notch2 Signaling Is Necessary for IFN-γ Secretion by T Helper 1 Cells During Infection with Leishmania major.

Post de Augusto Carvalho

ResearchBlogging.orgA leishmaniose tegumentar (LT) é causada por protozoários do gênero Leishmania. As principais formas clínicas da LT são a leishmaniose cutânea (LC) e leishmaniose mucosa (LM). Devido ao fato da Leishmania se tratar de um parasita intracelular, o controle do mesmo é mediado por uma resposta imune Th1, com produção de IFN-γ, necessária para a ativação macrofágica, produção de TNF-α e derivados de O2.

Recentemente, tem se desviado atenção para o papel da sinalização Notch na diferenciação de células em CD4+ Th1, além de maturação e proliferação celular. Notch é uma família de proteínas transmembranas, e os mamíferos possuem quatro tipos de receptores (Notch1-4), que são ativados por cinco ligantes (Jagged1-2 e Delta-1, 3 e 4). Logo após a interação com os seus ligantes, o domínio intracelular do receptor Notch é clivado e translocado para o núcleo, onde exerce controle transcricional dos seus genes alvos.

No presente trabalho, os autores investigaram o efeito da remoção dos receptores Notch-1 e Notch-2 na infecção experimental por Leishmania major. Para isso, camundongos C57BL/6 (resistentes a L. major) tiveram remoção dos Notch 1 e 2 específicos para célula T.

Em contraste com os animais controles, que tiveram resolução espontânea da lesão, os animais knockout para Notch 1 e 2 não atingiram a cura, possuíam uma maior carga parasitária no local da infecção e tiveram maior disseminação do parasita no linfonodo e no baço. Além disso, a ausência desses receptores preveniu a secreção de IFN-γ, e favoreceu a produção de IL-5 e IL-13. Ademais, foi mostrado que a susceptibilidade à infecção com L. major nos animais knockout vêm da perda da secreção de IFN-γ e não do aumento da produção de IL-5 e IL-13.

Adicionalmente, foi visto que inativação de Notch 1 ou 2 separadamente, não irá comprometer a resposta Th1 e consequentemente não tornaria o animal susceptível ao parasita.

É sabido que a resposta Th1 na LT promove destruição do protozoário e impede a disseminação parasitária. Todavia, quando essa resposta é exacerbada e não-modulada, pode resultar em dano tecidual. Na infecção por Leishmania braziliensis o uso de anticorpos recombinantes de IL-10 e anticorpos contra IL-12, falham na tentativa de modular essa resposta antígeno específica à Leishmania. Diante disso, esses dados abrem perspectivas para investigação de novas formas de tratamento para doenças inflamatórias.

Auderset F, Schuster S, Coutaz M, Koch U, Desgranges F, Merck E, Macdonald HR, Radtke F, & Tacchini-Cottier F (2012). Redundant Notch1 and Notch2 Signaling Is Necessary for IFNγ Secretion by T Helper 1 Cells During Infection with Leishmania major. PLoS pathogens, 8 (3) PMID: 22396647

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