A Idolamina 2,3 dioxigenase

Post de Rômulo Santiago

A Idolamina 2,3 dioxigenase (IDO) oxida o triptofano (TRP), um aminoácido essencial, à N-formilquinurenina que é rapidamente deformilado a quinurenina (QUIN). Além disso, a IDO atua como um fator de transdução de sinal intracelular, conferindo um fenótipo tolerogênico estável às células dendríticas em reposta ao TGF-b, o que leva a maior expressão de IDO e TGF-b (1).

Esta enzima é expressa em locais específicos de diferentes tecidos, como no trato gastrointestinal, sistema reprodutor masculino e sistema urinário. Observa-se IDO em células dendríticas, macrófagos, monócitos, eosinófilos, epiteliais, fibroblastos, músculo vascular liso, endoteliais e algumas linhagens de tumores.

Alguns trabalhos demonstraram o papel da IDO na tolerância e imunossupressão (2, 3), uma vez que, ela foi considerada uma proteína fundamental na caracterização de células dendríticas com função regulatória (4) e macrófagos com atividade supressora (5). A expressão da IDO em células dendrítica está ligada a interação desta célula com linfócitos Treg através dos receptores de membrana B7/CTLA-4 e pela citocina INF-g (6). A IDO ativa as células T reguladoras (Treg) e impede sua conversão em T auxiliar 17 (Th17) (7)

A IDO leva à supressão das células do sistema imune, principalmente linfócitos T efetores (Teff), através de três mecanismos principais: (I) privação do triptofano, (II) ação direta do QUIN sobre células efetoras e, (III) indução da enzima hemoxigenase (HO) em células Treg. A HO metaboliza o heme e um dos subprodutos da reação, o monóxido de carbono, inibe a transcrição da quimiocina IL-2 em células Teff, inibindo a proliferação (8, 9).

Este é um ciclo de retroalimentação positiva. A diminuição de triptofano e aumento de compostos como QUIN, atua inibindo células efetoras, e o aumento do TGF-b ativa Treg e células dendríticas supressoras. As células Treg são capazes de suprimir a atividade de células Teff e também podem induzir à expressão de IDO em células dendríticas, tornando-as supressora. Esse processo é importante aos antígenos de feto alogênico, e em células ou tecidos transplantados, diminuindo a rejeição de tecido doado (10). Da mesma forma, a IDO se torna importante no controle da infecção por Toxoplasma gondii (11)

Esta ação pode ser patogênica em algumas situações, como em alguns tipos tumorais (12, 13), e durante a infecção por L major (14). A IDO, desta forma, favorece o escape das células tumorais e da Leishmania do sistema imunológico, uma vez que, a presença de células dendríticas IDO+ em linfonodos de drenagem tumoral e da lesão, silencia as células T efetoras e, converte células T naive à Treg, favorecendo o crescimento tumoral e a persistência do parasita.

A IDO induzida pela infecção por Leishmania atenua a resposta imunológica inata e adquirida, atuando como um interruptor molecular, regulando a resposta imunológica do hospedeiro. Assim, as drogas inibidoras de IDO poderiam melhorar a resposta imunológica do hospedeiro em uma infecção já estabelecida por Leishmania (15).

1. Pallota, M.T. et al (2011) Indoleamine 2,3-dioxygenase is a signaling protein in long-term tolerance by dendritic cells. Nat. Immunol. 12, 870–878.

2. Munn, D.H. et al (1998) Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism. Science. 1998 Aug 21;281(5380):1191-3.

3. Mellor A.L., Munn D.H. (1999) Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation? Immunol Today. Oct;20(10):469-73.

4. Popov A, Schultze J.L. (2008) IDO-expressing regulatory dendritic cells in cancer and chronic infection. J Mol Med (Berl). Feb;86(2):145-60.

5. Yeh K. et al (2007) Complementary suppression of T cell activation by peritoneal macrophages and CTLA-4-Ig. Immunobiology. 2007;212(1):1-10.

6. Fallarino, F.et al (2003) Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells. Nat. Immunol. 4:1206.

7. Baban, B. et al (2009) IDO activates regulatory T cells and blocks their conversion into Th17-like T cells. J Immunol. Aug 15;183(4):2475-83. Epub 2009 Jul 27.

8. Brusko, T.M. et al (2005) An Integral Role for Heme Oxygenase-1 and Carbon Monoxide in Maintaining Peripheral Tolerance by CD4+CD25+ Regulatory T Cells. J Immunol. 174: 5181-5186.

9. Chen W et al (2008) The indoleamine 2,3-dioxygenase pathway is essential for human plasmacytoid dendritic cell-induced adaptive T regulatory cell generation. J Immunol. Oct 15;181(8):5396-404.

10. Jia L. et al (2009) Immunoregulatory effects of indoleamine 2, 3-dioxygenase in transplantation. Transpl Immunol. May;21(1):18-22.

11. Divanovic S. et al (2011) Opposing Biological Functions of Tryptophan Catabolizing Enzymes During Intracellular Infection. J Infect Dis. Oct 11.

12. Fallarino F. et al (2006) The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites down-regulate T cell receptor zeta-chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells. J Immunol. Jun 1;176(11):6752-61.

13. Muller A.J. et al (2005) Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Bin1, potentiates cancer chemotherapy. Nat Med. Mar;11(3):312-9.

14. Makala L.H. et al (2011) Leishmania major attenuates host immunity by stimulating local indoleamine 2,3-dioxygenase expression. J Infect Dis. Mar 1;203(5):715-25.

15. Makala H.C. (2012) The role of indoleamine 2, 3 dioxygenase in regulating host immunity to Leishmania infection. J Biomed Sci. 2012 Jan 9;19:5.