Post de Diego Moura Santos (LIP/CPqGM-FIOCRUZ)
Já é de conhecimento que uma resposta inflamatória exacerbada pode ser a causa de vários tipos de patologias, como o câncer e a aterosclerose. As células que possuem papel de destaque nestas doenças são os monócitos e seus descendentes, os macrófagos. O recrutamento destas células para o local da inflamação depende da produção de quimiocina/receptor de quimiocina (MCP-1/CCR2). Trabalhos na literatura já demonstraram que a deleção do gene que expressa o MCP-1 e/ou do seu receptor CCR2 resultou na redução da inflamação em vários modelos de doenças, como a aterosclerose (2), infarto agudo do miocárdio (3), rejeição de órgãos transplantados (4) e câncer (5). O CCR2, como um alvo terapêutico, pode limitar as funções deletérias do sistema imune inato, sem interferir nas outras respostas de defesa. Até o momento, os tratamentos em desenvolvimento, como o uso de anticorpos neutralizantes, mostraram baixa especificidade ou baixa eficácia in vivo. Uma possível terapia para estas doenças inflamatórias poderia ser a utilização de duas técnicas promissoras, o siRNA e as nanopartículas (NPs) como carreadoras desta molécula.
Nesse contexto, a hipótese do trabalho em discussão é que a utilização de siRNA com alvo terapêutico no CCR2, encapsulada em NPs, poderia silenciar este gene nos monócitos/macrófagos, inibindo assim a migração destas células. Primeiramente, os autores fizeram uma caracterização das NPs lipídicas, que possuíam um tamanho variando entre 70-80 nm. A taxa de encapsulação foi de 95%. Em relação à distribuição dos siRNAs+NPs, esta foi analisada através de imagens de tomografias, que mostraram um maior acúmulo no baço, e um acúmulo considerável na medula óssea e fígado. Utilizando monócitos residentes do baço, foi demonstrado um “knockdown” no gene da CCR2 nestas células, e uma baixa taxa de migração celular, utilizando o MCP-1 como quimiotractante. Após estes ensaios iniciais, os autores avaliaram se o silenciamento do CCR2 reduziria o infarto agudo do miocárdio, a aterosclerose, diabetes e câncer. Primeiramente, eles observaram uma diminuição de 71% no número de monócitos inflamatórios e uma redução significativa na área acometida pelo infarto. Em relação à aterosclerose, foi observada uma diminuição de 82% no número de monócitos/macrófagos que migraram para a placa de aterosclerose e uma redução de 38% no tamanho da lesão.
Um dos tratamentos para diabetes tipo 1, ainda em fase experimental, é o transplante de ilhotas pancreáticas. Entretanto, a rejeição é um dos maiores obstáculos no uso clínico desta terapia. Após o transplante, os monócitos são recrutados e responsáveis pela indução da rejeição. O tratamento com siRNA+NPs diminuiu a porcentagem de ilhotas rejeitadas, e conseqüentemente, prolongou o período de normoglicemia. Por fim, os autores foram avaliar a efetividade do tratamento contra dois tipos de câncer, linfoma e colo-retal. Em relação ao linfoma, o tratamento diminuiu de forma significativa a área tumoral (tratado – 279 mm3, controle 590 mm3) e o recrutamento de macrófagos em 54%. No colo-retal, foi observado uma redução em 75% no recrutamento de macrófagos.
Neste trabalho, o grupo avaliou o uso de siRNA+NPs no tratamento de quatro importantes patologias, e abre portas para o estudo de várias outras, onde o recrutamento exacerbado de monócitos/macrófagos pode influenciar no desfecho da doença. A utilização de NPs feita de lipídeos, neste trabalho, não foi selecionada sem um critério prévio. Pensando num possível teste clínico, os autores selecionaram uma partícula biodegradável, compatível com o uso em humanos.
Recomendo a leitura do trabalho, não só pelo impacto terapêutico, mas pela boa escrita, que deixa o trabalho mais leve para leitura.
1.
Nenhum comentário:
Postar um comentário