A estimulação do receptor RON inibe os efeitos do TLR4 em macrófagos

Post de Rômulo Santiago (LIP-CPqGM/FIOCRUZ)

O receptor tirosina quinase RON está expresso em vários tipos celulares, incluindo macrófagos, osteoclastos, células epiteliais e hepatócitos. Quando acoplado ao seu ligante, a proteína estimuladora de macrófagos (MSP), ele ativa várias vias de sinalização intracelular com efeitos na adesão, mobilidade, crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. Em macrófagos, este estímulo regula o metabolismo da arginina, suprimindo a expressão da iNOS e promovendo a expressão da arginase I. Além disso, a ligação MSP/RON impede a resposta dos macrófagos ao IFN-g, pela ausência de fosforilação da STAT1 e a produção de citocinas induzidas pela ativação do NF-kB. No entanto, os alvos moleculares inibidos na via do TLR durante a ativação do receptor RON ainda não haviam sido caracterizados. Assim, ao confirmar que a produção de IL-12p40, em resposta ao LPS, está inibida quando o receptor RON é estimulado, e que esta inibição depende do sítio tirosina de acoplamento ao receptor RON no lado citossólico da célula, os autores resolvem verificar em que parte da via de sinalização intracelular do TLR4 a ativação do RON atua.

Desta forma, notou-se que a estimulação do RON por MSP não inibe a ativação independente de MyD88, já que não foi notado por ELISA ou PCR uma inibição da fosforilação da IRF3 ou na produção de INF-b. Da mesma forma, a fosforilação da quinase TGF-b ativada dependente de MyD88 ou a ativação do MAPK não foram alteradas. No entanto, MSP atrasa a atividade da IKK (IkB quinase), a degradação do IkB e a ligação do NF-kB ao DNA após estimulação por LPS. Além disso, RON inibe a fosforilação da serina do p65 e a atividade transducional do NF-kB que, consequentemente, também, não aumenta a expressão de IkB que atua como feedback negativo para o NF-kB. Ainda, foi observado que o LPS induz a expressão de RON como uma forma de regulação da resposta aos TLR4. Assim, neste trabalho, os autores demonstraram que a estimulação de macrófagos peritoneais por MSP não inibe os eventos iniciais de sinalização dos receptores TLR4 estimulados por LPS, mas inibe especificamente a ativação do IkB quinase (IKK). Assim, a ativação do STAT3 pela ligação de MSP/RON poderia induzir a expressão de genes anti-inflamatórios que, como consequência, inibiria o NF-kB. O 15-deoxy-D12,14-PG J2 (PGJ2), um eletrofílo endógeno que em baixas concentrações inibe IKK e em altas concentrações funciona como um ligante de PPARg, um regulador do NF-kB, está cotado para este papel durante a ativação do receptor RON. Desta forma, este estudo contribui para a identificação de potenciais mecanismos de regulação que podem ser direcionados para o tratamento de uma ampla gama de doenças inflamatórias.

Ray M, Yu S, Sharda DR, Wilson CB, Liu Q, Kaushal N, Prabhu KS, & Hankey PA (2010). Inhibition of TLR4-induced IκB kinase activity by the RON receptor tyrosine kinase and its ligand, macrophage-stimulating protein. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 185 (12), 7309-16 PMID: 21078906