Post de Antônio Petersen
A fagocitose é um processo ativo, mediado por receptores, onde uma célula internaliza um organismo ou partícula alvo. Rearranjos do citoesqueleto levam à extensão da membrana plasmática do fagócito ao redor do seu alvo iniciando um processo que acaba por criar um compartimento membranoso chamado fagossomo. A compreensão do processo de fagocitose e maturação do fagossomo em neutrófilos teve avanços limitados nos últimos anos. Muitos dos avanços na área foram extrapolados a partir de estudos com macrófagos, apesar das diferenças fundamentais entre estes dois tipos celulares. Nesta revisão, tema de capa do Journal of Leucocyte Biology deste mês, aborda-se algumas das diferenças neste processo entre estes dois tipos de células, as quais devem ser consideradas para a melhor compreensão de como elas atuam no controle de patógenos.
Neutrófilos e macrófagos são fagócitos profissionais e usam mecanismos similares para a internalização de seus alvos, no entanto, existem diferenças marcantes durante a fagocitose e no processo de maturação do fagossomo recém-formado. O mecanismo de fagocitose usado por ambos os tipos celulares inclui a extensão de pseudopodes mediada por FCR e o mecanismo dependente de receptor de complemento. Neutrófilos também são capazes de reconhecer micróbios diretamente através de receptores Toll, Nod-like e Dectin-1. Estas células são capazes de internalizar uma partícula opsonizada em menos de 20 s. Por outro lado, macrófagos precisam de alguns minutos para realizar o mesmo processo.
Outra diferença marcante ocorre durante o processo de maturação do fagossomo. Em macrófagos esse processo é bem caracterizado e segue a via de maturação endocitica, com fusões/fissões que gradualmente transformam o fagossomo em um fagolisossomo. No entanto, neutrófilos não possuem uma via endossomal no sentido clássico. Neutrófilos possuem um grande número de grânulos que podem se fundir rapidamente com o fagossomo levando-o a sua maturação.
A produção de ROS é uma característica marcante da fagocitose dos neutrófilos. Esta produção é muito superior à observada em macrófagos. Neste ultimo, a explosão respiratória é dependente da NADPH oxidase internalizada da membrana plasmática durante a formação do fagossomo. Já em neutrófilos, ocorre um recrutamento adicional de NADPH oxidase para o fagossomo. O pH fagossomal de neutrófilos permanece em torno de 7, mesmo após longos períodos. Essa observação difere da acidificação observada em fagolisossomos de macrófagos, onde o pH atinge 4-5.
Cálcio citosolico é necessário para a fusão eficiente de grânulos com o fagossomo, por outro lado, em macrófagos, a fusão entre lisossomo e fagossomo ocorre independente da presença de cálcio livre no citoplasma.
A capacidade dos neutrófilos de secretar moléculas efetoras no meio extracelular e no fagossomo envolve vesículas secretoras e diferentes tipos de grânulos citoplasmáticos que contem uma variedade de moléculas efetoras, sendo necessário um controle preciso do tempo e do alvo para evitar dano tecidual ao hospedeiro. Os grânulos dos neutrófilos podem ser divididos em três tipos diferentes: os peroxidase positivos ou azurofílos, os grânulos específicos ou secundários e os grânulos gelatinase ou terciários.
Outro mecanismo antimicrobiano é a forte explosão respiratória que ocorre em neutrófilos. Esta pode ser ativada quando a fagocitose induz a formação do complexo da NADPH oxidase, inicialmente na membrana plasmática e posteriormente na membrana fagossomal. A ativação da NADPH oxidase resulta na redução de oxigênio molecular no ânion superóxido, a ação catalítica da mieloperoxidase transforma o superóxido em diferentes tipos de ROS com importante papel na morte de fungos e bactérias.
O pH do fagossomo normalmente é determinado pela atividade da V-ATPase e a acidificação é observada enquanto V-ATPases são progressivamente recrutadas para o fagossomo à medida que este se funde com outras vesículas da via endocítica. No entanto, em neutrófilos, a grande quantidade de grânulos específicos e azurófilos que se fundem com o fagossomo faz com que as propriedades deste sejam diferentes das observadas em macrófagos. Por exemplo, a forte explosão respiratória que ocorre em neutrófilos leva a um consumo de prótons e um aumento do pH em fagossomos iniciais, sendo que em tempos mais tardios o pH permanece próximo do neutro.
Em macrófagos, o fagossomo nascente é praticamente desprovido de capacidade antimicrobiana. Gradualmente, através da interação com outros componentes da via endocítica o fagossomo matura e adquire características de lisossomo. Em neutrófilos a ”maturação” do fagossomo começa antes do fagossomo estar completamente formado. A ativação do trafego de membrana com fusão de grânulos e ativação da NADPH oxidase ocorre durante o processo de fagocitose. Assim, a formação e “maturação” do fagossomo em neutrófilos é bastante diferente da que ocorre em macrófagos, incluindo o conteúdo, composição da membrana, pH e provavelmente sua habilidade de sinalização.
A maioria das partículas influenciam a maturação do fagossomo e consequentemente, seu próprio destino. Muitos alvos, como bactérias patogênicas desenvolveram mecanismos de manipular o trafego de membrana e modificar o meio intrafagossomal em beneficio próprio, como inibição da atividade de NADPH oxidase e o bloqueio da fusão de grânulos com o fagossomo.
Apesar de todos os avanços recentes mais estudos precisam ser realizados para se compreender por completo as funções e complexidade desta célula. Técnicas recentes como a proteômica e a captura de imagens de células vivas podem possibilitar uma caracterização mais detalhada dos mecanismos envolvidos na atividade dos neutrófilos.
Referência:
Nordenfelt, P., & Tapper, H. (2011). Phagosome dynamics during phagocytosis by neutrophils Journal of Leukocyte Biology, 90 (2), 271-284 DOI: 10.1189/jlb.0810457
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